Ratones modelo de la enfermedad de Alzheimer han sido tratados con éxito con un fragmento de anticuerpo diseñado por investigadores de la Universitat Autònoma de Barcelona.Con una sola inyección en el abdomen, y después de sólo cinco días, los animales mejoran la memoria y la capacidad de aprendizaje como consecuencia de la retirada de los agregados tóxicos y del aumento del número de neuronas. La investigación se ha publicado en tres artículos en la última edición de la revista MABS.
Los investigadores han ensayado en ratones un fragmento de anticuerpo específico contra los agregados solubles del péptido Aß, responsables de la toxicidad y de la muerte celular características de la enfermedad de Alzheimer. Los efectos beneficiosos se han demostrado a escala conductual, celular y molecular, cinco días después de la administración de una dosis intraperitoneal. Desde que se describió el primer caso de la enfermedad de Alzheimer, ésta se ha asociado a la presencia de unos depósitos insolubles denominados placas amiloides. En la última década, sin embargo, se ha podido concluir que la muerte neuronal característica de la enfermedad no se debe a la presencia de estas placas, sino a la toxicidad de los agregados solubles que las preceden (llamados oligómeros), formados por el péptido Aß.
Inmunoterapia
La inmunoterapia, que consiste en el uso de anticuerpos como tratamiento de las enfermedades, está resultando una herramienta esperanzadora en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer y se ha ensayado también para tratar la enfermedad de Alzheimer. Aún así, el estudio clínico más avanzado para tratar el alzhéimer mediante vacunación pasiva, concretamente con el anticuerpo bapineuzumab, se detuvo en el año 2012 cuando se encontraba en su última fase, porque se observaron efectos adversos. Para muchos científicos, el motivo fue que se administraron anticuerpos completos, que activan la inflamación en el cerebro, por lo que estos científicos proponen la administración de fragmentos de anticuerpos, mucho más segura.
En esta línea, el grupo de investigación que dirige Sandra Villegas diseñó un fragmento de anticuerpo recombinante (denominado scFv – h3D6 o single- chain variable Fragment, scFv), derivado de bapineuzumab, que únicamente contiene la parte activa contra el agente etiológico de la enfermedad: los dominios del anticuerpo responsables de la unión a los oligómeros Aß. Los científicos observaron, en cultivos celulares humanos, cómo este fragmento de anticuerpo protege de la muerte celular y describieron el mecanismo molecular por el que este fragmento de anticuerpo retira los oligómeros Aß causantes de la enfermedad.
Más eficiente
El grupo de investigadores ha publicado ahora, en la última edición de la revista especializada en inmunoterapia MABS (monoclonal Antibodies), tres artículos en los que demuestran el efecto beneficioso del tratamiento con el fragmento de anticuerpo scFv – h3D6 en ratones, y han rediseñado la molécula para que sea aún más eficiente. Los ratones provienen de la colonia 3xTg-AD, modelo animal de la enfermedad de Alzheimer, establecida por Lydia Giménez-Llort, del Instituto de Neurociencias de la UAB (INc). Los investigadores han observado cómo, con una sola inyección en el abdomen del animal y después de sólo cinco días, los ratones mejoran la memoria y la capacidad de aprendizaje y disminuyen la ansiedad.
A nivel molecular, los investigadores han demostrado dos hechos importantes: por un lado, el nuevo tratamiento elimina los oligómeros del péptido Aß, los elementos que provocan la enfermedad, de la corteza cerebral. Por otro lado, este hecho está vinculado a la recuperación de los niveles de ciertas apolipoproteínas que se sospecha están implicadas en la eliminación natural de los agregados del péptido Aß. Este estudio de las apolipoproteínas ha sido realizado en colaboración con José L. Sánchez- Quesada, del Instituto de Investigación del Hospital de Sant Pau. Los estudios a nivel celular también han resultado muy alentadores. Además de demostrar que en los ratones jóvenes con la enfermedad se produce muerte neuronal incluso en el cerebelo, los científicos de la UAB han observado cómo el fragmento de anticuerpo protege las neuronas, ya sea completamente en las regiones poco afectadas como parcialmente en las más afectadas.
Con el objetivo de mejorar la molécula, especialmente en cuanto a su duración en el torrente sanguíneo, el grupo de la UAB ha rediseñado a partir de un modelo molecular obtenido en colaboración con Baldo Oliva, de la UPF-IMIM. Las mutaciones introducidas incrementan la estabilidad termodinámica hasta un 25% y disminuyen la tendencia a la agregación unos 4º C, rasgos que claramente aumentan el potencial terapéutico del fragmento scFv – h3D6 para tratar la enfermedad de Alzheimer.